Hvad er vaskulær udenfor blodkar

Statusrapport

Hovedbudskaber

Lidelser, som opstår på grund af vaskulitis, udgør en sammensat gruppe, der er kendetegnet ved betændelse og nedbrydning af blodkarrene. Dette fører til iltmangel (iskæmi) i de væv, som blodkarrene forsyner. Helt fra ét enkelt til adskillige organer i kroppen kan blive ramt [1]. Den grundlæggende mekanisme bag vaskulitneuropati (VN) er betændelse i nervernes blodforsyning (vasanervorum). Iskæmien resulterer ultimativt i beskadigelse af den perifere nerve og nedbrydning af aksonerne [2]. Hvis neuropatien er en del af en systemisk sygdom, klassificeres den som systemisk vaskulitneuropati (SVN). En VN, der udelukkende påvirker det perifere nervesystem, betegnes derimod nonsystemisk vaskulitneuropati (NSVN) [3,4].

Formålet med denne dybdegående artikel er at belyse VN og at beskrive dens klassifikation, diagnosticeringsmetoder samt behandlingsstrategier.

I år 2010 fremlagde Peripheral Nerve Society retningslinjer for klassificering og diagnosticering af VN samt behandlingsprincipper for NSVN, baseret på den daværende videnskabelige evidens [4]. VN kategoriseres i henhold til den udløsende årsag (se Tabel 1). Den kan således stamme fra primær systemisk vaskulitis eller fra en systemisk lidelse, såsom en bindevævssygdom, kræft eller en infektion. Dog kan man i mange tilfælde ikke identificere den specifikke udløsende faktor [3,4].

Blandt de primære systemiske vaskulitter er det primært inflammation i små til mellemstore blodkar, der forårsager neuropati, som ofte manifesterer sig som det første symptom. For eksempel observeres neuropati hyppigt hos patienter med polyarteritis nodosa (forekomst: 65-85%) [6-8], eosinofil granulomatose med polyangiitis (60-80%) [7, 8], kryoglobulinæmisk vaskulitis (30-70%) [6] og mikroskopisk polyangiitis (40-50%) [7, 8]. Til sammenligning ses neuropati sjældent ved kæmpecellearteritis (5-15%) [5-9]. Andre systemiske sygdomme, hvor neuropati jævnligt forekommer, inkluderer systemisk lupus erythematosus (20-27%), leddegigt (reumatoid artritis) (15-70%) og Sjögrens syndrom (30-45%) [6].

I løbet af de seneste år er klassifikationen af NSVN blevet udvidet. Baseret på kliniske observationer og/eller histopatologiske fund er flere syndromer blevet omklassificeret til NSVN. Dette omfatter blandet andet Wartenbergs migrerende sensoriske neuropati, nondiabetisk og diabetisk radikulopleksopati samt visse former for skulderneuritis [3,10]. NSVN dækker dermed både mere godartede og ofte selvhelbredende tilstande samt kroniske og fremadskridende sygdomme.

Den samlede udbredelse (prævalens) af VN (både SVN og NSVN) er fortsat ukendt. Det estimeres, at NSVN udgør omkring 28% af alle VN-tilfælde, baseret på studier med verificering via nervebiopsi [8]. Prævalensen af NSVN er vurderet til at ligge fra 3,4 tilfælde per 100.000 indbyggere (registreret i Frankrig) til op mod 7,5 tilfælde per 100.000 indbyggere (registreret i Sverige). Disse tal svarer til prævalensen af kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati (CIDP), som ligger på 0,8-7,7 tilfælde per 100.000 [11]. Dette skal ses i sammenhæng med, at diagnosen NSVN først fastslås efter en nervebiopsi. Ofte bliver denne biopsi dog ikke udført, enten fordi mistanken om vaskulitis slet ikke opstår, eller fordi man afventer sygdommens naturlige forløb i forventning om en selvbegrænsende proces. Samlet set peger dette på, at NSVN er mindst lige så hyppig som andre immunmedierede neuropatier (såsom CIDP og Guillain-Barré syndrom) og sandsynligvis er underdiagnosticeret [10,12]. Gennemsnitsalderen for debut af NSVN er 60 år med en standardafvigelse på 14,8 år (spændvidde: 13-88 år), og der ses ingen kønsmæssig overvægt (forholdet er 1:1) [10].

VN er typisk forbundet med en akut til subakut, smertefuld debut. Der ses involvering af en og efterfølgende angreb af flere sensoriske og motoriske perifere nerver, hvilket resulterer i asymmetrisk dysæstesi (ubehagelige fornemmelser), paræstesi (prikken og stikken) og parese (svækkelse af muskler) [3,13]. Denne manifestation kaldes mononeuritis multiplex. Differentialdiagnoser til mononeuritis multiplex er angivet i Tabel 2. Det er dog kun omkring 30% af patienter med NSVN, der udviser symptomer på den klassiske mononeuritis multiplex. Hos 20% af patienterne observeres ingen smerter [3, 8,10]. 45% vil have en asymmetrisk polyneuropati, og 20% vil have en distal (på yderpunkterne af lemmerne) symmetrisk polyneuropati. Kun hos 5-10% af patienterne begynder NSVN med et akut indsættende og hurtigt forværrende forløb. 50% oplever en subakut, attakvis progression, mens hele 40% har et kronisk, fremadskridende forløb [10].

Det kliniske billede afhænger af, hvilke nerver der bliver påvirket. VN ses primært i de distale nerver i underekstremiteterne, især n. peroneus communis (hos cirka 90% af patienterne). I overekstremiteten er n. ulnaris hyppigst påvirket (hos 58%). Kranienerverne er kun involveret hos op til cirka 6% af patienterne [7,10]. NSVN er overvejende en sensomotorisk neuropati, men hos op til 15% ses udelukkende påvirkning af sensoriske nerver. En ren motorisk affektion er derimod meget sjælden [3,14]. Selvom der ved NSVN ikke er involvering af andre organsystemer, vil omkring 30% af patienterne have generelle symptomer som klinisk signifikant vægttab, og cirka 10% oplever langvarig, uforklarlig feber [3,10,15].

På grund af NSVN's varierede kliniske fremtoning kan den let forveksles med idiopatiske neuropatier. Dette er sandsynligvis en del af forklaringen på, at den gennemsnitlige tid til diagnosticering er beskrevet at være mellem 2,5 og 24 måneder, med en diagnostisk forsinkelse på op til 13 år [3].

Diagnostisk udredning af neuropati baseres på sygehistorie (anamnese) og en grundig neurologisk undersøgelse. Et hurtigt fremadskridende forløb med påviselige sensoriske og motoriske svækkelser kan give mistanke om VN. Det er afgørende at afdække en eventuel underliggende systemisk sygdom, da flere af disse har høj dødelighed (mortalitet), og udredningen kræver derfor omfattende undersøgelser (se Tabel 3).

Ved nerveledningsundersøgelser observeres ved VN typisk en multifokal sensomotorisk eller sensorisk aksonal neuropati. Elektromyografi (EMG) vil afsløre et neurogent mønster i de berørte muskler [3, 5, 8].

For at kunne fastslå en definitiv VN-diagnose, skal der påvises vaskulitisforandringer i en vævsprøve (biopsi). Ved SVN kan VN-diagnosen stilles, hvis der er påvist vaskulitis i et andet organ. I tilfælde, hvor neuropati er det eneste symptom, er en nervebiopsi imidlertid nødvendig [3,4]. Ofte vælges det at tage biopsi fra n. suralis, hvis den er afficeret, da dens overfladiske placering gør den let tilgængelig, og da den er en ren sensorisk nerve, undgås risikoen for tab af motorisk funktion efter biopsitagning. Alternativt kan biopsi tages fra n. peroneus superficialis eller n. radialis superficialis. Nervebiopsiens følsomhed (sensitivitet) er omkring 50% [3, 8]. Den lave følsomhed skyldes sandsynligvis, at sygdommen rammer segmentalt, og at det patologiske og primært påvirkede område kan ligge mere proksimalt for biopsistedet. En anden årsag kan være, at nerven er fuldstændig degenereret, og der derfor ikke længere er aktiv sygdom ved biopsistedet. Risikoen for at overse vaskulitisforandringer kan reduceres ved at undersøge nerven ved serielle snit [2, 5]. En kombineret muskel- og nervebiopsi har vist sig at øge følsomheden med 5% i tilfælde af SVN [8,15]. Hvis histopatologiske fund er mangelfulde eller utilstrækkelige, er det muligt at stille diagnosen "sandsynlig VN" [3,4].

For at kunne udelukke SVN og fastslå diagnosen NSVN, skal systemisk sygdom være udelukket, screening for antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer (ANCA) skal være negativ, og blodets sænkningsreaktion (SR) skal være under 100 mm/t [3,4, 8].

Behandlingen af VN afhænger af den underliggende årsag. Målet er at stoppe den aktuelle nerveskade og forhindre yderligere nerverelateret involvering.

Behandlingen af SVN skal baseres på den underliggende systemiske lidelse og udføres af det relevante medicinske speciale. Hvis den udløsende årsag var immunologisk uden påviselig underliggende gene (f.eks. kræft), iværksættes immunsuppressiv medicin. En mere dybdegående gennemgang heraf falder uden for denne artikels omfang. Det er bemærkelsesværdigt, at det er uklart, om vaskulitisaktiviteten i nerver og andre organer følger samme mønster, og om forskellige immunsuppressive lægemidler har samme effekt på sygdomsaktivitet i forskellige organer. Derfor er det relevant at overvåge sygdomsaktiviteten, herunder VN, i de påvirkede organer under behandlingen.

Der findes hidtil ingen publicerede prospektive data vedrørende behandlingen af NSVN. Derfor er de nuværende anbefalinger fra 2010 baseret på klinisk erfaring, observationsstudier og ekstrapolation af data fra studier om behandling af systemiske vaskulitsygdomme [3,4, 7,11]. Behandlingen af NSVN har traditionelt været mindre aggressiv end behandlingen af SVN, da sidstnævnte er forbundet med høj dødelighed [7]. Vurderingen af sygdomsaktivitet og beslutningen om at iværksætte immunsuppressiv behandling af NSVN påhviler den enkelte læge. Der foreligger dog ingen retningslinjer for gradering af NSVN-aktivitet eller for, hvornår behandling er indiceret. I anbefalingerne fra 2010 er den primære behandling monoterapi med glukokortikoid. Ved et meget aggressivt forløb af NSVN eller ved sygdomsprogression under monoterapi anbefales en kombinationsterapi i 18-24 måneder med glukokortikoid og et glukokortikoidbesparende præparat (såsom cyclophosphamid, methotrexat eller azathioprin) [4]. For nylig er rituximab blevet introduceret som en behandlingsmulighed for VN, baseret på studier af systemiske vaskulitter [3, 9,13,17-19].

Der er en voksende enighed om, at man bør være mindre tilbageholdende med at påbegynde en mere intensiv behandling af NSVN. Dette skyldes, at flere retrospektive studier har vist, at kombinationsterapi, frem for monoterapi med glukokortikoid, reducerer irreversible og dermed invaliderende nerveskader [3,20-22].

Ud over medicinsk behandling anbefales det, at patienter med VN modtager fysisk rehabilitering i form af regelmæssig motion, så tidligt i forløbet som muligt. Derudover kan der være behov for hjælpemidler, såsom en dropfodsskinne eller lignende [3].

De rapporterede data vedrørende prognosen for VN er påvirket af stor variation i behandlingsregimerne under både behandling og opfølgning. Generelt gælder det, at prognosen for bedring af sensomotoriske symptomer er god, selvom den afhænger af, hvor hurtigt nerverne regenererer [17]. Ung alder er forbundet med et bedre resultat end høj alder [14]. Prognosen forbedres yderligere ved kombinationsterapi sammenlignet med monoterapi [17]. Studier har vist, at tilbagefald især ses hos patienter med NSVN, som bliver nedtrappet fra monoterapi med glukokortikoid trods behandlingsrespons. Patienter i kombinationsterapi med cyclophosphamid har derimod færre tilbagefald. Op mod 82% af de patienter, der har NSVN og modtager immunsuppressiv behandling, vil genvinde eller fastholde deres gangfunktion uden hjælpemidler, mens kun 3% vil miste evnen til at gå [3]. Ingen studier har hidtil kvantificeret effekten af behandling på de neurologiske udfald hos patienter med SVN.

Smerter udgør et markant problem for mange patienter med VN. Mellem 44% og 71% af patienter med ellers god behandlingseffekt vil opleve kroniske smerter, som kan vise sig at være ekstremt vanskelige at behandle [8,17,20].

VN's kliniske manifestation er yderst sammensat og spænder fra neuropati, der over få måneder udvikler sig til alvorligt invaliderende symptomer, til langsomt forværrende, symmetriske, rent sensoriske symptomer. Især NSVN kan adskille sig markant fra den klassiske mononeuritis multiplex. Derfor bør man have mistanke om VN ved en akut eller subakut debuterende, smertefuld, asymmetrisk sensorisk/sensomotorisk aksonal neuropati. VN er dog også en vigtig differentialdiagnose ved uafklaret, vedvarende progressiv eller attakvist fremadskridende, sensorisk/sensomotorisk aksonal neuropati.

I betragtning af at der findes effektive behandlingsmuligheder for VN, som kan forhindre kronisk nerveskade og handicap, bør man ved enhver tvivl om progressiv, selvom den er symmetrisk, polyneuropati, henvise til yderligere vurdering og opfølgning på et højt specialiseret niveau. I den forbindelse skal det understreges, at prævalensen af VN ser ud til at være mindst lige så høj som andre akutte og kroniske inflammatoriske neuropatier, og at VN derfor sandsynligvis er underdiagnosticeret.

Udredningen af VN er en omfattende proces, som involverer undersøgelse for systemiske årsager, neurofysiologi samt nervebiopsi med analyse af patologi i nervernes blodforsyning (vasanervorum). Opfølgning bør indebære hyppige kliniske kontroller i op til to år efter debut af symptomer.

KorrespondanceAnne Møller Witt. E-mail: anne.moeller.witt.02@regionh.d

Accepteret 17. maj 2023

Publiceret på ugeskriftet.dk 7. august 2023

Interessekonflikter Ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i den artikel, der er publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2023;185:V11220671